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2006年，傑姆斯（David Gems）的生活被一群該死而沒死的線蟲澈底翻轉。傑姆斯是英國倫敦大學學院健康老化研究所的助理主任，一直用線蟲（Caenorhabditis elegans）進行老化生物學實驗。傑姆斯在這個實驗想檢視持續氧化造成的細胞損傷是否為老化的主要機制。根據老化理論，氧化反應累積過多會使得越來越多的脂質、蛋白質、DNA 片段和其他細胞的主要成份受損，最終危害組織、器官以及整個身體的功能。
傑姆斯利用遺傳工程改變線蟲，讓牠們無法製造特定酵素，這種酵素可以消除自由基，是天然的抗氧化劑。移除抗氧化劑後，線蟲體內的自由基含量確實驟升，也在線蟲全身引發破壞性的氧化反應。
不過和傑姆斯的預期相反，突變線蟲沒有提早死亡，活得和正常線蟲一樣久。進行實驗的研究人員非常困惑，傑姆斯回憶當時他的反應：「這不可能是對的，顯然其中一定有搞錯什麼。」他要求實驗室另一位研究人員檢驗實驗數據，並重複實驗。結果還是一樣：實驗線蟲確實無法製造特定的抗氧化酵素，體內也一如預期累積了很多自由基；即使氧化造成嚴重損害，不過牠們並沒有早死。其他科學家在不同的實驗動物身上也有同樣令人困惑的發現。美國德州大學巴夏普長壽與老化研究所所長理查森（Arlan Richardson） 基因改造了 18 種實驗小鼠，讓牠們比一般小鼠製造更多或更少的特定抗氧化酵素。如果自由基生成和隨後的氧化反應造成的損害是老化的原因，那麼體內有更多抗氧化酵素的小鼠，比起沒有的應該活得更久。理查森表示：「但是我看牠們的壽命曲線，竟然沒有任何顯著差異。」他在2001~2009 年發表一系列的論文，報告這些越來越令人困惑的實驗結果。
在此同時，實驗室在理查森附近的生理學家伯芬斯坦（Rochelle Buffenstein），在過去 11 年來試圖了解最長壽的齧齒動物裸隱鼠（naked mole rat）為何可以活上25~30年（大約八倍於同體型的小鼠）。伯芬斯坦的實驗顯示：比起小鼠，裸隱鼠在生命初期體內天生的抗氧化物較少，組織也累積更多氧化損傷。不過矛盾的是，牠們相當長壽而且健康。
老化的氧化損傷理論存在已久，對於擁護它的人而言，這些新發現只是異端。然而從結果看來，卻越來越不像例外，反而更像法則。過去 10 年來，很多設計來證明自由基和其他活性分子會驅動老化的實驗，得到的結果反而是直接挑戰它。這些高能分子在某些特定的含量和狀況下，可能並不危險，反而啟動身體內建的防禦機制，讓我們保持健康。這些觀念不只對未來抗老化介入療法造成強烈衝擊，也燃起有關服用高劑量抗氧化維生素效用的疑慮。如果氧化損傷理論是錯的，那麼老化會比研究人員所以為的還複雜，最終我們將需要修正對健康老化在分子層次的理解。
傑姆斯表示：「老化研究領域一直順著原本的概念發展，要改用最新的老化觀點來思考，某個層面來說就像抽走了呼吸的空氣。我們應該檢視其他理論，並重新考慮我們也許該採用完全不同的角度看待生物學。」
[ 來自人類的證據 ]
維生素也有壞處
流行病學研究顯示，吃下大量蔬果（富含維生素和其他抗氧化劑）的人比起沒有的人更容易活得更久，也較不會罹患癌症。因此多吃含抗氧化物的補充品，看似會讓身體更健康。不過有些嚴謹設計的研究並不支持這個假設，證據顯示服用特定補充品的人，事實上更可能得到威脅生命的疾病，例如肺癌和心臟病。
抗氧化劑可能造成問題的初期研究
1996 年一項有 1 萬 8000 名男性與女性參與的研究發現，在服用 β胡蘿蔔素和視黃醇的受試者，比起沒有服用的人，罹患肺癌者多了 28%，死亡率也高出 17%。這些風險在開始試驗後的 18 個月更顯著，特別是老菸槍，其中暴露在致癌物質石棉下的吸菸者最為明顯。
最終結論：服用特定維生素可能會減少壽命
2007 年研究人員檢視 68 個嚴謹的維生素研究，指出整合其中47個最客觀的試驗數據，發現維生素會增加 5% 的早死機率。進一步的分析，將死亡風險指向β胡蘿蔔素、維生素A和維生素E。
自由基理論的誕生
老化的氧化損傷理論（自由基理論）可以回溯至 1945 年 12 月，當時哈曼（Denham Harman）在《婦女家庭雜誌》找到了醉心的研究領域。他太太海倫帶了那本雜誌回家，跟他說有一篇談論老化可能原因的文章，他讀了為之著迷。
他當時29歲，是殼牌發展（殼牌石油公司分公司）的化學家，並沒有時間細想這個議題。不過九年後，他從醫學院畢業並完成實習，成為美國加州大學柏克萊分校的助理研究員，開始深思老化科學。一天早晨他坐在辦公室裡，突然頓悟了：是自由基驅動了老化。他在 2003 年的訪談中回憶道：「我就是突然知道了！」
雖然之前自由基從未和老化有所關聯，但對哈曼來說這是有道理的，自由基很可能就是老化元凶。首先，他知道源自X射線和放射性炸彈的致死性游離輻射，會引發身體產生自由基。當時的研究指出，吃富含抗氧化物的食物，能減弱輻射的不良影響，暗示（後來也證實）自由基是引發輻射副作用的原因。此外，自由基是正常呼吸和代謝的副產物，隨著時間會在身體裡累積。因為細胞損傷和自由基含量都隨年紀增加，哈曼認為自由基可能造成傷害而導致老化，而抗氧化劑也許可以阻止它。
哈曼開始測試他的假說。他初期進行的一個實驗，是餵食實驗小鼠抗氧化劑，發現能延長小鼠壽命。（然而如果劑量過高，抗氧化劑會有反效果。）其他科學家很快跟進測試。1969 年，美國杜克大學的研究人員首次發現體內製造的抗氧化酵素「超氧化物歧化?」（SOD），推測是演化來對抗累積自由基造成的不良影響。有了這些新數據，大部份生物學家開始接受這個概念。傑姆斯表示：「對於研究老化的人來說，自由基理論就像空氣一樣自然。這個理論出現在所有地方，也在每一本教科書裡，每篇論文似乎都間接或直接和它有關。」
不過隨著時間過去，科學家想重複哈曼的某些實驗卻遇上麻煩。理查森表示：「在1970年代，仍沒有有力證據顯示餵食動物抗氧化劑真的能延長壽命。」他假定這些由不同科學家進行的矛盾結果，只是因為實驗條件不夠嚴謹。或許實驗動物無法吸收被餵食的抗氧化劑，因此血液裡的自由基總量沒有改變。然而到了1990年代，遺傳學的進展讓科學家可以更精確測試抗氧化物的效用：直接改變基因組，來改變動物體內抗氧化酵素含量。不過理查森運用基因改造小鼠再度指出，動物體內循環的自由基含量（以及隨後造成的氧化損傷程度），和壽命長短沒有關係。
最近，加拿大馬吉爾大學的生物學家海克米（Siegfried Hekimi）製造出能大量產生一種特定自由基「超氧化物」的線蟲。海克米表示：「我當時認為這能幫助證實氧化壓力會導致老化的理論。」他也預測這種線蟲會早死。然而，他 2010 年發表在《科學公共圖書館．生物學》的論文指出，基改線蟲並沒有出現嚴重的氧化損傷，而且平均壽命比正常線蟲長 32%。如果給予基改線蟲抗氧化物維生素C，長壽的現象就消失了。海克米推測超氧化物並非破壞性分子，反而是線蟲體內的保護訊號，能啟動基因表現，幫助修補細胞損傷……
[ 來自動物的證據 ]
突變線蟲的啟示
有別於經由氧化化學反應引發細胞損傷而導致老化，有些自由基可能是有益的。海克米的實驗室研究顯示，特定的自由基能誘發器官內建的修補機制。他們於 2010 年發表的線蟲實驗指出，經由基因改造而能製造大量特定自由基的突變線蟲，出乎意料的活得比正常線蟲還久。當研究人員餵食突變線蟲抗氧化劑，長壽現象就消失了。
資料來源: http://sa.ylib.com/MagCont.aspx?PageIdx=1&Unit=featurearticles&Cate=&id=2139&year=
